深度解讀諾獎:他們,揭開了生命、細胞與氧氣的秘密

環球科學 2019-10-07

  今天,2019年諾貝爾生理學或醫學獎授予哈佛大學的威廉·“比爾”·凱林(William "Bill" G. Kaelin)、牛津大學的彼得·拉特克利夫(Peter J. Ratcliffe)和約翰·霍普金斯醫學院的格雷格·L·西門扎(Gregg L.Semenza),以表彰他們“在理解細胞感知、適應氧氣變化機制中的貢獻”。下面,我們將為讀者介紹3位獲獎科學家在氧氣感知機制中的工作。

  激活紅細胞生成素

  氧氣由紅細胞攜帶。如果紅細胞不足,氧氣傳輸會出現問題,進而導致細胞死亡。因此,動物演化出了一種能檢測缺氧狀態,并刺激紅細胞生成的系統。身體在應對低氧狀態時,會由腎臟分泌一種關鍵的激素:紅細胞生成素(erythropoietin,EPO),保證身體紅細胞產量提升,從而維持氧氣供應。早在20世紀初期,科學家就已經知道了EPO,但其中的機制并不清楚。
 
  已故的美國生物化學家尤金·戈德瓦瑟(Eugene Goldwasser)耗時15年,于1977年首次實現了EPO的提純。掌握了EPO的序列后,科學家在6個月內克隆出編碼EPO的基因。問題來了:氧氣不足時,腎臟細胞是如何激活EPO的?
 
  上世紀90年代初期,西門扎開始探究,EPO基因是如何在不同氧氣濃度下進行調控的。他猜測,EPO基因與其他基因的作用機制相似,一定存在激活它的蛋白,這種蛋白與名為增強子的DNA片段結合。
 
  西門扎發現了相應的增強子,并以此為誘餌,找到了轉錄因子:低氧誘導因子(HIF)。西門扎發現,當細胞缺氧時,HIF濃度會上升,進入細胞核并激活EPO基因。此后,西門扎對HIF進行了提純,明確了HIF的蛋白結構:HIF主要由兩種結合不同DNA位點的蛋白組成,分別為HIF-1α和ARNT。
 
  一旦氧氣濃度下降,HIF-1α的含量開始上升,這樣大量的HIF-1α就能結合到EPO基因附近來調節EPO的表達。并且,HIF-1α在正常情況下會迅速降解,以保證正氧氣供應不會紊亂;但在低氧狀態下,HIF-1α則不會迅速降解。
 
  這一降解過程受到體內泛素化調控,也就是當體內需要降解HIF-1α時,會往其蛋白末端添加一個短的泛素多肽。這種標簽能被蛋白水解酶識別,最終進行分解。而這種泛素標簽的添加過程,同樣受到氧氣濃度影響。問題在于,泛素是如何在受氧氣濃度影響的情況下,與HIF-1α結合的。
 
  與此同時,拉特克利夫同樣圍繞EPO基因展開了廣泛研究,他發現除了腎臟細胞中的EPO,幾乎身體的所有組織也都存在氧氣感應機制。
 
 
  從左至右依次為凱林、拉特克利夫與西門扎(圖片來源:拉斯克獎官網)
 
  遺傳病中找到答案

  在西門扎和拉特克利夫研究EPO基因與氧氣感知時,另一邊,凱林在研究一種遺傳疾病——馮·希佩爾-林道(VHL)綜合征時,意外找到了答案。這種疾病會由于遺傳VHL突變基因,讓家族成員更容易患上特定的癌癥。在持續的研究中,凱林發現,癌細胞中VHL會突變,不能正常表達。與此同時,調節低氧狀態的基因表達量異常得高。而一旦向癌細胞中引入VHL基因,這些基因又能恢復正常。這意味著VHL也與氧氣感知有很大的聯系。
 
  最終凱林發現,VHL就是泛素化標簽的一部分。這時,他的研究和上面兩位科學家的發現聯系到了一起。VHL作為泛素化標簽鏈的一部分,可以結合到HIF-1α上,從而引起其水解。因此正常氧濃度下,VHL是必需的。
 
  接下來的問題在于,氧氣濃度是如何調節VHL和HIF-1α的相互作用的。2001年,兩篇同時發表的文章指出,當氧氣濃度正常時,HIF-1α的兩個特定位置有羥基加入。這種蛋白質修飾被稱作脯氨酰羥化,使得VHL能識別HIF-1α并與之結合。該過程解釋了當氧氣濃度正常時,HIF-1α是如何在脯胺酸羥化酶的幫助下快速降解的。
 
 
  (1)當體內氧氣濃度低時,HIF-1α不會降解,并且會迅速地在細胞核內匯集,并且與ARNT的合作下結合到特定的與低氧調節相關的DNA序列(HRE)區域。
 
  (2)在體內氧氣濃度正常時,HIF-1α會被蛋白水解酶(protease)迅速降解。
 
  (3)氧氣也會參與HIF-1α的降解過程,主要是往HIF-1α添加OH基團。
 
  (4)之后VHL就能識別這些OH標記,然后與HIF-1α結合,引導后續的降解過程。
 
  此后,拉特克利夫等人的進一步研究明確了在其中起到作用的脯胺酸羥化酶,并指出HIF-1α的基因激活功能是受羥基化調節的。
 
  生理及病理意義

  這3位科學家的工作,幫助我們深入理解了關于氧氣對基礎生理過程的調節機制。氧氣感知機制不僅讓細胞能夠通過調節新陳代謝,以適應缺氧環境,還調控了免疫系統等其他生理功能。進一步的研究甚至發現,該機制在胚胎發育中也起到了關鍵作用:氧氣感知機制控制著正常的血管形成及胎盤發育。
 
  除了這些基礎性的意義,氧氣感知機制的發現,還有助于提升人類對眾多疾病的認知。例如,慢性腎衰竭患者常常會出現嚴重的貧血。上述研究告訴我們,腎臟中的紅細胞生成素(HPO)對于刺激紅細胞的生成有著重要作用,而腎衰竭患者的貧血癥狀,正是因為HPO表達的下調。
 
  此外,氧氣感知機制還與癌癥有著內在的聯系。由于這一機制能促進血管形成、重塑新陳代謝,因此它對于腫瘤細胞的大量增殖起到的推動作用。目前,大量實驗室和制藥公司正在針對氧氣感知機制進行癌癥藥物研發,試圖通過對該機制的調控,抑制腫瘤生長。
 
  來源:環球科學,綜合諾貝爾獎官網、拉斯克獎官網、維基百科

責任編輯:xujinghui

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